【摘要】脑转移导致神经功能受损，影响生活质量，是肿瘤的不良预后因素。随着影像学的进步和肿瘤患者的预期寿命延长，脑转移的检测率逐步增加。脑转移因部位不同产生各异表现，脑转移的发病比例因原发瘤种而异，不同瘤种的分子亚型也影响脑转移的发病率。MRI、CT和PET-CT广泛用于脑转移的诊断。脑转移的治疗强调多学科综合治疗，包含了对症处理、手术、放疗和内科药物等治疗。虽然传统化疗药物很难透过血脑屏障，但放疗可以提高血脑屏障的通透性，很多新型的分子靶向药物和免疫治疗药物已经表现出较好的中枢神经系统活性，为脑转移的治疗开辟了新的道路。鉴于大脑微环境有其独特的细胞类型，解剖结构，代谢限制和免疫环境，对肿瘤细胞施加了独特的选择压力，进而形成了特殊转移过程和治疗反应。因此，对脑转移瘤的研究需要探索新的诊断方法和治疗手段，进一步满足临床的需求。

【关键词】 脑转移 放疗 靶向治疗 免疫治疗 微环境

Scientific understanding of brain metastases

Qian Guowei¹, Shen Zan¹

¹Department of Oncology, Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 200233

Correspondence Author: Shen Zan

Email: sshenzzan@vip.sina.com

【Abstract】Brain metastasis is a poor prognostic factor of tumor, which results in impaired neurological function and quality of life. With the development of imaging and the prolongation of life expectancy of tumor patients, the detection rate of brain metastasis gradually increases. The proportional incidence of brain metastasis varies with the primary tumor species, and the molecular subtypes of different tumor species also affect the incidence of brain metastasis. MRI, CT and PET-CT are widely used in the diagnosis of brain metastasis. The treatment of brain metastasis emphasizes multi-disciplinary treatment, including symptomatic treatment, surgery, radiotherapy and medical treatment. Although it is difficult for traditional chemotherapeutic drugs to cross the blood-brain barrier, radiotherapy can improve the permeability of the blood-brain barrier. Many new molecular targeted therapies and immunotherapeutic drugs have shown good central nervous system activity, it opens up a new path for the treatment of brain metastasis. Given that the brain microenvironment has its unique cell types, anatomical structure, metabolic constraints, and immune environment, it imposes unique selective pressure on tumor cells, which in turn shape specific metastatic processes and therapeutic responses. Therefore, the study of brain metastases needs to explore new methods of diagnosis and treatment approaches to  meet the clinical needs.

【Key words】Brain metastasis, Radiotherapy, Targeted therapy, Immunotherapy, Microenvironment

1. 什么是脑转移瘤？

脑转移瘤是指恶性肿瘤患者在疾病发展过程中发生脑部转移，包含了脑实质的转移和软脑膜的转移，一旦发生脑转移通常预示着不良的预后，其导致神经系统功能缺陷，影响患者的生活质量，阻碍他们获得进一步治疗或参加临床试验的机会^[1]。

2. 脑转移瘤有什么样的发病特点？

在脑转移瘤中，脑实质的转移常发生在大脑半球（80%），其次为小脑（15%）和脑干（5%-15%），而软脑膜的转移相对少见，但预后更差^[2]。

脑实质转移患者可出现一些共性和特异性临床表现，共性临床表现主要是颅内压增高（头痛、呕吐和视乳头水肿）和肿瘤对侧肢体的运动障碍（肌力减退或完全性瘫痪）。特异性表现因转移瘤在不同功能区域产生对应的定位症状和体征，比如额叶转移瘤可出现性情改变，反应迟钝，癫痫发作等；顶叶转移瘤可以发生感觉障碍，癫痫发作和视野缺损等；颞叶转移瘤可出现癫痫发作，视野缺损等；优势大脑半球语言中枢转移瘤可出现各种失语症状；丘脑转移瘤可产生丘脑综合症（偏瘫，偏身感觉障碍和偏身共济失调）；枕叶转移瘤可产生视野损害；小脑半球转移瘤可出现眼球震颤，同侧协调障碍，同侧肌张力减退，同侧倾倒等；小脑蚓部转移瘤可出现行走困难，步态不稳，向后倾倒等；脑干转移瘤可产生交叉性瘫痪（同侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪，感觉障碍），发生第III对脑神经麻痹一般肿瘤位于中脑，第V~VIII对脑神经麻痹肿瘤一般位于脑桥，第IX~XII对脑神经麻痹肿瘤位于延髓^{[3, 4]}。

脑膜转移的临床表现相对复杂多变，缺乏特异性，可以有颅内压增高表现；脑膜转移可产生脑膜刺激和脑实质受累表现如头痛，呕吐，颈项强直，脑膜刺激征，精神状态改变，认知障碍，癫痫发作，肢体活动障碍等；脑膜转移可以合并脊膜播散转移出现脊髓和脊神经根刺激表现如神经根疼痛，肢体麻木，感觉性共济失调，腱反射减弱或消失，括约肌功能障碍等^{[3, 4]}。

3. 脑转移瘤的发病率如何？

脑转移瘤的发生率是脑原发恶性肿瘤的10倍，美国每年新发病例超过10万^[5]，国外过去40年进行的基于人口的研究表明，其发病率至少为10 / 10万^[6]，随着神经影像技术和原发性肿瘤治疗的进步，肿瘤患者预期寿命的延长，医生和患者对脑转移认识的逐步提高，脑转移瘤的发生率也将逐步上升。

大约10%-30%的成人和6%-10%的儿童恶性肿瘤患者在疾病发展过程中发生脑转移^[7]，其中大约39%的肿瘤患者只发生单一脑转移，约占脑转移总数的47%^[1]。在脑转移患者中，大约41% - 47%的病例合并其他部位的多发性转移^[1]。

脑转移瘤的发病比例因原发肿瘤而异，其中约40%-50%来源于肺癌，约15%-20%来源于恶性黑色素瘤，约15%-20%来源于乳腺癌，约9.1%来源于肾癌，约9.3%来源于结直肠癌，约2%-15%来源于原发灶不明恶性肿瘤^[8]。除了上述容易发生脑转移的肿瘤以外，与脑转移相关的罕见的肿瘤类型包括泌尿生殖系统肿瘤（4.1%），肉瘤（0.7%），胃食管肿瘤（0.6%）和头颈部肿瘤（0.2%）^[8]。

原发肿瘤的不同病理分型也影响脑转移的发病率，我们在下文逐一介绍。

脑转移在肺癌中发病率较高，约20%-65%的肺癌在病程中发生脑转移^[9]，肺癌发生脑转移的中位时间约11个月^[10]。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺腺癌，鳞癌，大细胞肺癌发生脑转移的风险分别为11%，6%，和12%。其中EGFR突变的，ALK融合的NSCLC更易脑转移^[9]。而小细胞肺癌（SCLC）在首诊时就有10%的脑转移发生率，诊疗过程中更是高达40%-50%，存活两年以上的脑转移发生率大60%-80%^[11]。

尽管肺癌占脑转移的大多数，但黑素瘤在所有癌症中扩散到大脑的倾向最高。国外研究者中发现在被诊断为黑色素瘤的患者中，有接近90%的人在尸检时发现有脑转移。其他尸检研究报告黑色素瘤脑转移的发生率在10%-73%之间^{[12, 13]}。头颈部的黑色素瘤相对于躯干部位的黑色素瘤更容易转移到大脑^[14]，BRAF V600E突变和NRAS突变的患者更易脑转移^{[15, 16]}。黑素瘤患者脑转移诊断的平均时间为22-37个月^[17]。黑色素瘤脑转移不同于其他肿瘤脑转移病灶多发生在灰白质交界处^[14]。

乳腺癌的尸检研究发现18% - 30%的患者有脑转移^[10]，通常脑转移在原发性乳腺癌确诊后数月甚至数年才会发生，乳腺癌原发诊断至脑转移诊断的中位数时间约为44个月^[18]。三阴性乳腺癌、HER2 阳性乳腺癌、激素受体阳性的晚期乳腺癌脑转移的发生率分别为25%-46%，30%-55% 和10%^[18]。

脑转移在结直肠癌中发生率较低，约0.6%-3.2%，其中直肠癌脑转移的发生率略高于结肠癌（4.4% vs. 2.9%），结直肠癌原发诊断至脑转移诊断的时间间隔为20-40个月^[19]。

4. 脑转移瘤的诊断方法有哪些？

目前临床上常用的辅助影像检查主要有头颅核磁共振（MRI），头颅计算机断层扫描（CT）和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT），但各自有不同的优缺点:

头颅MR作为临床推荐的首选影像学检查，与CT相比具有更好的组织对比度，更清晰的解剖关系，对微小病灶，多发病灶，水肿，软脑膜转移及后颅窝转移敏感性更好。脑转移瘤典型MRI表现为头颅MRI平扫可见T1低信号，T2高信号，病灶周围水肿，T1增强扫描可见病灶明显强化，边界相对清楚。但脑转移的MRI表现不具有显著特异性，需要与原发性脑肿瘤和非肿瘤性疾病（颅内感染，脱髓鞘疾病和脑血管疾病等）进行鉴别^[4]。

头颅CT平扫可见等密度或低密度，少数为高密度病灶，CT增强扫描可见病灶强化，周围可见水肿，如有囊变坏死可不强化。但CT检测对微小病灶显示不清，假阴性率较高^[4]。

PET-CT有助于肿瘤的定性诊断，并有利于寻找原发灶，但正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）呈高摄取，所以对于微小转移病灶不敏感，需要结合MR和CT进行诊断^[20]。

对于高度怀疑软脑膜转移合并临床症状的患者，可以进行腰椎穿刺，收集脑脊液行脑脊液常规、生化和细胞学检查，如果查见肿瘤细胞可以明确诊断。对于一些诊断困难的颅内病灶，尤其是原发灶隐匿的患者可以在神经外科手术机器人辅助定位下行病灶的穿刺活检，根据最终病理明确诊断。

5. 脑转移瘤的治疗手段有哪些？

针对脑转移瘤的治疗强调多学科治疗（MDT）的重要性，一般在治疗原发肿瘤的基础上，进行针对性治疗，包括症状处理、手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）和内科药物治疗（化疗、分子靶向治疗和免疫治疗）等多学科综合治疗。

1）症状处理

脑转移瘤患者的对症治疗主要包括脱水降颅压、使用抗癫痫药物、使用类固醇和止痛治疗。脱水常用甘露醇、甘油果糖和呋塞米。高达25%的脑转移患者会发生癫痫发作^[21]。一项荟萃分析得出结论，在无癫痫发作的脑转移患者中预防性使用抗癫痫药物并不能降低其发生率，因此不建议常规使用^[22]。类固醇激素，主要是地塞米松，通常用于减轻脑转移患者在短期内引起脑水肿，以及减轻接受立体定向放疗后引起的脑水肿。但类固醇的有益作用是短暂的，在临床条件允许的情况下，患者应尽早停用类固醇，尤其是使用PD-1抗体等免疫治疗的一些患者，应用地塞米松可能影响疗效。有头痛的患者需要止痛治疗^{[23, 24]}。

2）手术治疗

手术治疗需要根据患者的体力评分、肿瘤大小、肿瘤数量、病理类型、肿瘤位置等因素综合判断来决定，一般适用于患者体力评分较好，单发的，易于切除的病灶，而且肿瘤占位效应明显的病灶，或不适合放疗的病灶。手术切除可以获取病理组织明确诊断，为后续分子病理分析提供标本以便于指导后续治疗，可以减压和消除肿块效应。然而，单纯手术治疗不足以达到很高的脑转移局部控制，当与辅助放疗联合应用时，手术可延长患者的生存^{[25, 26]}。

3）放疗

WBRT是一种局部治疗手段，WBRT作为脑转移瘤的基石治疗已经使用了几十年，这是一种简单、经济和直接的治疗，能够提供良好的局部病变控制。非随机研究数据表明，WBRT可将生存期从历史水平的1-2个月适度延长至3-6个月^[2]。有临床试验证实WBRT成功地消除了神经系统死亡，并且与单纯局灶性治疗如手术或立体定向放射外科治疗（SRS）相比，其颅内复发率要低得多^[27]。然而，对于预后不良、不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者，WBRT与最佳支持治疗相比没有带来任何好处^[28]。WBRT一般适用于手术切除之后辅助治疗，病灶超过4个的初始治疗，广泛脑膜转移或合并脊膜转移，不适合手术或SRT治疗的患者，也可以做为立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗。有临床试验证实手术或SRS等局灶性治疗后不使用WBRT并不影响患者的总生存^[3]。WBRT一个缺陷就是导致神经认知功能损伤，引起患者的记忆力下降，进而降低患者生活质量，可能与照射引起的海马结构损伤有关^[29]，而保护海马以及应用美金刚可以减少WBRT引起的认知功能损害^[30]。

SRT包含了SRS、分次立体定向放疗（FSRT）和大分割立体定向放疗（HSRT）。SRT目前主要适用于病灶体积较小（直径4-5cm以下），转移灶数目较少（小于等于4个），WBRT失败后挽救治疗，手术切除后的辅助治疗，既往接受SRS超过半年再次复发且排除坏死，脑膜局灶转移在WBRT基础上局部加量治疗。对于4个以下转移病灶，与WBRT相比，SRT既有生存优势，还可以保护认知功能^[31]，在密切的MRI监测的情况下，SRS已成为≤4个转移灶的患者的标准治疗^[32]。单独使用SRS具有相对较高的远端脑内失败率，在历史上WBRT通常在SRS后给予，因为一些临床研究显示，当添加WBRT时可以降低远端脑内失败率。为了避免在切除脑转移瘤后发生与WBRT相关的神经认知能力下降，两项平行报告的随机对照研究采用了腔内SRS治疗。Mahajan等研究显示，对于切除1-3个脑转移病灶的患者，术后SRS显著降低了局部复发^[33]，而Brown等研究报道SRS组与WBRT组相比认知能力下降较少，两组之间的生存没有差异^[34]。这些研究支持使用腔内SRS作为1-3个脑转移病灶切除术后的治疗标准方案。

4）内科药物治疗

化疗：由于血脑屏障的存在，传统认为化疗药物很难透过血脑屏障，很多专家认为可以使用针对原发肿瘤化疗方案的基础上序贯放疗或同期放疗，增加血脑屏障的通透性，进而提高化疗药物在脑脊液中的浓度。但对于NSCLC的脑转移患者，即便使用以下传统化疗药物组合的应答率也可以达到10-15%: 顺铂联合长春瑞滨、培美曲塞或紫杉醇^[35]。其次替莫唑胺是一种口服抗肿瘤药物，能较容易地透过血脑屏障，起在治疗NSCLC脑转移中有一定的循证医学证据，可以作为一个备选药物^{[36, 37]}。除此之外，鞘内注射化疗也是治疗脑转移瘤的一个重要手段，药物的给药途径包括经腰椎穿刺在蛛网膜下腔给药和经Omaya储液囊行脑室内化疗^[3]。但因鞘内注射化疗属于有创操作，所以在临床上使用相对较少。

抗血管生成药物治疗：由于血管生成在脑转移中发挥重要作用，所以抗血管生成靶向药物可能在治疗脑转移中发挥作用。贝伐珠单抗是目前应用较为广泛的一个抗血管内皮因子的单克隆抗体，对非鳞NSCLC脑转移的治疗是安全有效的^[38]。安罗替尼是一个小分子抗血管生成药物，是一个多靶点的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），有研究证实其对NSCLC脑转移有一定疗效^[39]。

分子靶向药物：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR突变的NSCLC常用的靶向药物，对于合并脑转移的患者第三代EGFR-TKI如奥希替尼和阿美替尼显示了很好的治疗效果^{[40, 41]}。ALK-TKI是用于治疗AKL阳性NSCLC的小分子靶向药，包含了克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩沙替尼，布加替尼和劳拉替尼等，后五者对脑转移的控制疗效要优于第一代的克唑替尼^[42-46]。在BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者中，BRAF抑制剂，达拉非尼和维莫非尼的脑内反应率为20%-38%^{[47, 48]}；在一项II期临床研究中，丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)抑制剂曲美替尼与达拉非尼联合治疗，可以产生高达55%的脑内应答率^[49]。在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中，大分子抗体对血脑屏障的穿透很小， PATRICI临床研究中大剂量曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合治疗仅取得10%的颅内客观缓解率^[50]；而小分子TKI对血脑屏障的通透性较好，LANDSCAPE研究中拉帕替尼联合卡他滨治疗新发活动性脑转移患者，颅内客观缓解率达57.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月^[51]；PERMEATE研究中吡咯替尼联合卡培他滨治疗新发活性脑转移的颅内客观缓解率达74.6%，中位PFS达11.3个月^[51]；HER2CLIMB研究中图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗，可以将颅内客观缓解率从20%提高到47.3%，延长中枢神经系统的PFS^[52]；在TBCRC-022研究中奈拉替尼联合卡培他滨治疗既往经过拉帕替尼治疗的脑转移患者，颅内客观缓解率达33%^[53]。近年来抗体偶联（ADC）药物显示了良好的中枢神经系统活性，KAMILLA研究中，T-DM1治疗包含脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌的最佳总体缓解率和临床获益率分别为21.4%和41.9%^[54]；T-DXd已经取代T-DM1成为新的二线标准治疗，在稳定期和活跃期脑转移患者中均有良好的控制效果，脑内ORR分别为63.9%和73%^{[54, 55]}，甚至对HER2低表达和零表达的脑转移患者也表现出积极的颅内抗肿瘤活性。

免疫治疗：近年来免疫治疗彻底重塑了许多恶性肿瘤的治疗。针对不同细胞表面抗原的免疫治疗药物，包括PD-1抗体(如纳武单抗和帕博利珠单抗)， CTLA4抗体(如伊匹木单抗)和PD-L1抗体(如阿替利珠单抗)在临床应用中较为广泛，在一项帕博利珠单抗治疗EGFR野生型NSCLC合并脑转移患者的II期临床研究中，PD-L1阳性患者的颅内有效率为30%，而PD-L1阴性患者则无治疗应答^[56]。同样，在一项III期随机对照NSCLC临床研究的亚组分析中，阿替利珠单抗显示了比化疗更优的颅内控制效果^[57]。免疫治疗同样改善了黑色素瘤脑转移患者的预后，在一项II期临床研究中，CTLA4抑制剂伊匹木单抗在未服用类固醇激素的黑色素瘤脑转移患者中获得了18%的脑内客观应答率^[58]。同样，PD-1抑制剂帕博利珠单抗维持24个月治疗可以获得26%的颅内和颅外反应率;大多数有治疗应答的是PD- L1高表达患者^{[59, 60]}。而双重免疫治疗（纳武单抗联合伊匹木单抗）在黑素瘤脑转移患者中，可以获得更高的50%颅内控制率^[60]。

6. 脑转移瘤的预防手段有哪些？

目前预防脑转移的措施包含预防性头颅照射（PCI）、药物性预防和影像筛查3个方面：

1）预防性头颅照射（PCI）^[61]：它是向全脑提供放射治疗，目的是消除微转移。PCI已被证明可以降低儿童急性淋巴细胞白血病的脑转移率^[62]；在对化疗和放疗反应有限的SCLC患者中，PCI显著降低了脑转移的风险，并改善了颅内PFS和OS。在NSCLC中PCI显著降低了脑转移的风险，延长了颅内PFS，但对局部区域治疗无化疗进展的局部晚期NSCLC (III期)患者的OS没有影响。虽然显示出预防脑转移的有效性，但PCI有晚期神经认知能力下降的风险。

2）药物预防：化疗药物预防相对少见，两项随机临床研究的事后分析显示，培美曲塞可以降低脑转移作为第一个复发部位的风险(3.2 % vs. 6.6%)^[63]。但其对脑转移的影响仅限于非鳞NSCLC患者。在分子靶向和免疫治疗的时代，药物预防是一个新的方向。新的分子靶向药物具有更高的穿透性，比如治疗EGFR突变NSCLC的奥西替尼和阿美替尼，治疗ALK重排NSCLC的阿来替尼，或治疗HER2阳性乳腺癌的吡咯替尼和奈拉替尼，都是有前途的预防药物。免疫治疗对黑色素瘤脑转移的预防有积极作用。

3）影像筛查：新诊断的SCLC、IB-IV期NSCLC患者进行MRI分期^[61]，ASCO和ESMO指南^{[64, 65]}不建议对无症状HER2阳性乳腺癌患者进行MRI常规监测，因为证据级别较低。相反，一项针对新诊断乳腺癌的大规模人群研究建议对HER2阳性或三阴性亚型和颅外转移患者进行脑部筛查成像^[66]。早期筛查出无症状的小的转移灶，可以及早接受SBRT治疗，避免手术，放疗毒性更低。

7. 大脑微环境如何影响脑转移瘤？

大脑实质含有身体其他地方不存在的细胞类型^[67]，如星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，肿瘤细胞需要与这些细胞相互作用才能转移。

血脑屏障和血脑脊液屏障是中枢神经系统的特有的解剖结构，两者是神经系统的守门员，保护大脑免受大规模炎症损伤，通过紧密连接的作用，封闭了大脑毛细血管的内皮细胞或特化的上皮细胞和轻脑膜细胞。这些结构使大脑几乎无法渗透亲水溶质，进而防止外渗，但也因此保护已形成的微转移不受抗癌药物的干扰。

脑内的代谢环境与原发肿瘤部位也有很大差异。就脑实质而言，神经元摄取了大部分氧气，并有效地将大量代谢任务“外包”给肝脏，依靠葡萄糖或酮为氧化代谢提供充足的燃料。相比之下，轻脑膜含有循环的脑脊液，其内明显缺氧，代谢中间体和微量营养素浓度都较低。而肿瘤细胞的代谢非常活跃，它们必须克服这些代谢问题才能生长。这些代谢限制是脑转移所特有的^[67]。

与其他颅外部位相比，大脑的免疫环境也有很大不同。大脑一直被认为具有免疫特权的器官部位，免疫细胞从外周进入受到血脑屏障的限制。然而有数据表明，尽管大脑可能是免疫的避难所，但血源性免疫细胞确实会进入大脑，特别是在脑转移的情况下。事实上，肿瘤浸润性T淋巴细胞的存在已在多个癌种患者的脑转移中得到证实^[68]。脑转移也在表型上适应免疫微环境。

大脑微环境是决定脑转移发展的一个核心因素。因此，解码肿瘤细胞穿透血脑屏障、阻断大脑天然防御以及与大脑微环境不同成分相互作用所需的机制，将提高我们对继发性脑肿瘤生物学关键因素的理解，有利于开发克服血脑屏障和血脑脊液屏障，以及阻断癌细胞-微环境相互作用的的抗肿瘤药物。

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